MIT 用 AI 算法优化脂质纳米颗粒配方，让 RNA 疫苗耐受高温
New formulation helps RNA vaccines withstand high temperatures
MIT 研究人员借助 AI 算法调整脂质纳米颗粒（LNP）的辅料配比，使 mRNA 疫苗在室温下可稳定存放一年、在约 37 摄氏度下存放两个月，小鼠接种后产生的免疫应答与类似 Moderna 配方的 RNA 疫苗相当。
MIT 团队用 AI 算法在少量实验数据下筛选辅料配比，让 mRNA 疫苗摆脱超低温储运限制，方法可迁移到其他制剂优化。
已被证明对 Covid-19 有效的 RNA 疫苗，现在正被开发用于许多其他疾病，包括癌症。这些疫苗的缺点之一是它们需要超低温储存，但麻省理工学院的研究人员找到了一种有前景的方法来克服这一限制。
在一种 AI 算法的帮助下，研究人员调整了通常用于递送 mRNA 疫苗的脂质纳米颗粒的配方，使疫苗更耐热。利用这种方法，他们配制出的疫苗即使在室温下储存长达一年，或在近 100 华氏度下储存两个月，也能保持稳定。
当由这些颗粒携带的 Covid-19 疫苗被给予小鼠时，它们产生的免疫反应与一种类似于 Moderna 开发的 RNA Covid-19 疫苗一样强。通过使用 AI 算法预测颗粒的最佳配方，研究人员得以减少所需进行的实验数量，从而迅速加快了开发进程。
“这种算法真正的妙处在于，我们可以将其用于小数据集，”麻省理工学院科赫综合癌症研究所的首席研究员 Ana Jaklenec 说。“要运行数千次实验真的很难，因此这种算法使我们能够更容易地实现具有我们想要特征的配方——在这种情况下，就是稳定性。”
Jaklenec 和 David H. Koch 研究所教授 Robert Langer 是这篇论文的资深作者，该论文今天发表在 Nature Biotechnology 上。研究生 Jinbi Tian 和博士后 Khanh Tran 是这篇论文的第一作者。
稳定的疫苗
RNA 是一种高度脆弱的分子，因此研究人员用脂质纳米颗粒（LNP）来稳定它，这些颗粒保护 RNA 免受降解，并帮助它进入细胞。然而，这些 RNA-LNP 疫苗仍然需要冷藏（-20 至 -80 摄氏度），这使得它们很难被运送到没有可用冷藏设施的地区。
使这些疫苗更耐热，不仅能让它们被更广泛地分发，还能帮助研究人员开发可通过微针贴片等新方法给药的新疫苗。这些贴片包含数百个充满疫苗的微针，当贴片贴到皮肤上时，微针会溶解并释放疫苗。
为了制造更稳定的 RNA 疫苗，研究人员尝试向 LNP 中添加各种辅料——糖、盐或聚合物。Jaklenec 和 Langer 最近开发出了能够承受更高温度的聚合物稳定 LNP，但这些 LNP 与用于 Moderna 和 Pfizer Covid-19 疫苗的 FDA 批准配方略有不同。
在他们的新论文中，研究人员想看看能否找到一种方法，使那些 FDA 批准的配方在高温下更稳定。
他们首先重新使用了一些在早期工作中有效的辅料，但他们“真的卡住了”，Jaklenec 说。“我们试图使用并筛选我们之前成功用于稳定 LNP 的辅料，但就是行不通。这让团队非常沮丧。”
为了加快研究进度，研究人员决定尝试一种机器学习方法。他们与麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室（CSAIL）的研究人员合作，开发了一种能够基于极小数据集做出预测的算法。
“我们之前曾将我们的算法用于各种自动化实验设计应用，但从未用于像疫苗稳定性这样的生物学问题，”麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室（CSAIL）电气工程与计算机科学助理教授、该论文的作者之一Mina Konaković Luković说。“令人惊讶的是，该算法如此迅速地收敛到一个稳定的配方——只需寥寥几次迭代就能达到，而不是通常所需的穷举式搜索。
研究人员使用该算法分析了近50种FDA批准的辅料。对于每种辅料，研究人员首先测量了它在掺入LNP时对RNA的稳定效果。他们用这些颗粒将编码一种名为萤火虫荧光素酶的蛋白质（该蛋白质能产生生物发光）的mRNA递送到细胞中。通过测量细胞发出的光量，研究人员可以确定每种辅料保护mRNA的有效程度。
研究人员选出了五种最有前景的辅料，并使用他们的AI算法预测这些辅料的最佳配比，以稳定类似于Moderna所使用的那种LNP。基于这些预测，研究人员一次在细胞中测试两种配方，将结果反馈给算法，并生成更多预测。经过几轮之后，他们选出了一种看起来足够有前景、可以在动物研究中测试的配方。
这一过程只花了几周时间，远少于没有AI算法指导时所需的时间。
“在我们实施AI算法之前，我们花了几个月时间测试不同的组合，还对我们能找到的所有辅料进行了预筛选，但没有什么能让我们达到100%的稳定性，”Tran说。
稳健的免疫反应
为了测试他们新LNP配方的耐热性，研究人员用这些颗粒包裹Covid-19 mRNA抗原，然后使用一种称为真空干燥的工艺将其脱水。随后，这些颗粒在37摄氏度（98华氏度）下储存两个月，或在室温下储存一年。即使经过长期储存，用这些颗粒接种疫苗的小鼠也表现出与接种了类似原始Moderna配方LNP所携带疫苗的小鼠同等的免疫反应。
研究人员还使用他们新的耐热配方制造了可递送SARS-CoV-2抗原的固体微针贴片。这些贴片产生的免疫反应与注射型RNA疫苗产生的免疫反应相似。
“我们的方法不仅拓宽了mRNA疫苗的应用，也拓宽了疗法或先进药物递送平台（如控释颗粒或微针贴片）的应用，这些平台要求配方要么处于固态，要么在更高温度下保持稳定，”Tian说。
研究人员还展示了他们可以使用其算法来稳定其他 LNP 配方，包括一种类似于辉瑞用于递送其 Covid-19 疫苗的配方。该配方使用的辅料与 MIT 团队为 Moderna LNP 开发的配方相同，但比例不同。研究人员表示，对于每种 LNP，一旦开发出耐热配方，就可以将其改造以递送任何类型的 mRNA 有效载荷。
这项研究部分由盖茨基金会资助。
来源：MIT News · AI · news.mit.edu