Claude 如何设计抗蝎子神经毒素的蛋白结合体

摘要：作为我们探索 Claude 如何帮助加速药物发现工作的一部分，我们让一个内部研究模型设计针对蝎子神经毒素的minibinders（能紧密附着于靶标的小型蛋白质）。Claude 根据我们的提示词和四次后续指令开展工作，这些内容是我们与金融投资研究公司 Citrini Research 合作制定的。Adaptyv Bio 和 Twist Bioscience 的团队对 211 个设计进行了结合实验测试。其中，17 个符合我们的标准。我们将公开全部 211 个设计及其数据，作为该领域的资源。

今年 8 月，我们展示了Claude 在获得单条提示词后如何设计蛋白质 minibinders。在我们发布这些结果的一个月前，Citrini Research 的一个团队向我们提出了一个有趣的问题：Claude（以及更广泛意义上的 AI 药物发现）能否让一群有积极性的非专家解决人类健康中的一个真实问题？我们生命科学研究团队的成员着手回答这个问题，首先与 Claude 一起头脑风暴问题。我们最终决定请 Claude 帮助设计针对蝎子神经毒素的新型蛋白质结合物，希望它们有朝一日能用于开发蝎子抗蛇毒血清。

每年有至少 120 万人被蝎子蜇伤，导致超过 3,250 人死亡，其中大多是世界上医疗条件有限地区的儿童。新疗法的生产成本高昂，而且也不太可能收回开发成本。由于投资如此之少，蝎子蜇伤中毒被描述为一种被忽视的热带疾病。

我们首先给 Claude 提供了与之前蛋白质结合物研究中相同的提示词，并用 Citrini 对其进行了修改。¹在接下来的 64 小时里，一个在 Claude Science 中运行的内部研究模型主要自主工作，不过我们用四次后续指令指导了它的工作。在我们的监督下，Claude 分析了研究数据、生成了图表，并起草了最终报告。

Claude 的设计活动产生了 17 个蛋白质结合物，每个都能与四种已知对人类危险的蝎子神经毒素之一结合。在整个过程中，Claude 生成了 318,484 个蛋白质设计，并从中选择了 180 个进行测试。在 Claude 的帮助下，我们的团队又增加了 31 个。我们的合作伙伴 Adaptyv Bio 和 Twist Bioscience 这两家合同研究组织（CRO）对所有 211 个设计进行了实验室测试，以确定它们是否能与设计针对的毒素结合，其中 17 个设计符合我们对结合物的标准。我们尚未确认这些结合物能否在细胞环境中中和蝎毒，因此我们不声称已经生产出抗蛇毒血清。

我们将 Claude 的工作发送给了两位外部专家 Susana Vázquez Torres 和 Timothy P. Jenkins，他们表示认为这项工作是一个有前景的第一步。如果 AI 现在能在几天内针对几种难以靶向的毒素设计出可信的结合物，并且能在几周内在实验室得到确认，那么理论上，这可能加速蜇伤中毒和其他被忽视疾病的发现进程。一如既往，挑战在于将这些结合物转化为安全、可负担且广泛可及的药物。

我们在技术报告中分享了更多细节，并公开了全部 211 个设计及其数据。

针对几乎任何靶点设计结合蛋白似乎不再是不切实际的幻想。如今我们能够以惊人的速度获得结合非常紧密的结合蛋白，而结合本身已不再是主要瓶颈。对于蛇和蝎子等有毒动物——它们的咬伤和蜇伤在医疗资源匮乏的地区尤其造成大量人员死亡或重伤——真正的影响将来自攻克治疗流程中结合之外的其他环节。挑战在于利用这些非凡的工具开发出能够成为真正药物的分子，即安全、可负担且广泛可及的药物。

Susana Vázquez Torres，博士后研究员，结构生物学项目，西班牙国家癌症研究中心（CNIO），西班牙马德里。

针对四种蝎子的五种毒素设计从头结合蛋白

蝎毒含有多种蛋白质神经毒素。最可能伤害或致死人类的神经毒素会附着在钠通道上——钠通道是嵌入神经细胞膜的大型蛋白质，使神经细胞能够发出电信号。当钠通道受到干扰时，神经会在错误的时间放电——这会释放大量应激化学物质，如肾上腺素。严重情况下，这可能导致心力衰竭和肺部积液过多，偶尔导致死亡。

目前已有一些针对蝎子蜇伤的抗蛇毒血清。它们通常利用免疫动物的抗体制造，这一过程可能需要数月。人们从数千只蝎子身上提取毒液，用于免疫马匹；随后科学家从马血中纯化出产生的抗体。传统抗蛇毒血清在早期给药时可能有效，但通常仅对少数几种神经毒素有效。它们的生产成本也很高，在许多地区价格昂贵或供应短缺。

从头设计提供了一种潜在的解决方案。结合蛋白是一种紧密附着于特定靶点的分子；抗体就是一个天然的例子。原则上，靶向神经毒素上附着钠通道部位的结合蛋白可以阻止毒素到达通道。在从头设计中，蛋白质结合蛋白是针对特定靶点从零开始生成的。这些结合蛋白通过计算设计，并可针对效力和稳定性等类药特性进行优化，这可能使它们更容易在蜇伤最常发生的地区供应。

我们的方法受到一项早期工作的启发，该工作设计了从头蛋白质，能够中和蛇神经毒素并保护小鼠。据我们所知，目前尚无针对蝎神经毒素的从头设计结合蛋白的报道。

在这项研究中，我们选择靶向四个地区的五种蝎毒神经毒素：墨西哥（Cn2）、巴西（Ts1）、北非（AaH I和AaH II）以及中东（LqhIII）。我们还选择将设计瞄准每种毒素的通道结合位点。Claude通过搜索蛋白质数据库（PDB）以及AlphaFold数据库（AFDB）来挑选用于设计的毒素结构。对于每种毒素，它选择了五个热点，即毒素上特定的氨基酸位置，其结合蛋白设计旨在附着于这些位置。

我们最初主要想知道 Claude 能否针对单个毒素设计结合蛋白。但我们也好奇 Claude 能否设计出靶向多种毒素的结合蛋白。尝试设计多毒素结合蛋白有一个实际原因，即它可以减少通用抗蛇毒血清混合物所需的分子数量——这将是成本效益最高且不受地域限制的治疗方案。我们选择了这五种蝎毒素（Cn2、Ts1、AaH I、AaH II 和 LqhIII）作为多毒素设计的挑战性测试：它们整体蛋白质形状共享一种折叠，但任意两种之间的氨基酸序列同一性仅为 26% 到 62%。

为了看看 Claude 能走多远，我们要求它设计四种结合蛋白：针对五种毒素各自的结合蛋白；靶向 β 家族毒素 Ts1 和 Cn2 的结合蛋白；靶向 α 家族毒素 AaH II、AaH I 和 LqhIII 的结合蛋白；以及同时靶向全部五种毒素的结合蛋白。

在短短几天内并行设计出针对五种毒素的可信结合蛋白，是我们在治疗发现领域所见 AI 驱动范式转变的绝佳展示。对于动物蜇伤等被忽视的疾病尤其如此，这些疾病因商业激励不足而长期缺乏创新。能够以智能体方式应对动物毒素这一独特广泛的靶点空间，可显著加速发现进程，并使现实的治疗方案更近一步。

Timothy P. Jenkins，丹麦技术大学副教授。

Claude 以相当大的自主性运行了设计活动

我们的初始提示定义了神经毒素靶点、蛋白质设计与折叠工具，以及新颖性、评分和过滤规则。除了选择结构和氨基酸热点外，Claude 还设定了设计必须达到的质量阈值，决定了依赖每种可用设计工具的程度，并制定了针对多种毒素设计结合蛋白的策略。

最终，Claude 使用了 12 种设计工具生成了 318,484 个设计，并过滤掉任何类似毒素或已知蛋白质的设计。Claude 对 553,052 个设计-毒素对进行了共折叠和筛选，将每一对预测为一个复合物。在我们给出初始提示 64 小时后，它产出了包含 180 个设计的最终列表。该活动使用了约 10,000 GPU 小时。²

在我们首次提示后，Claude 自主工作了 24 小时。其结果鼓励我们提示 Claude 继续其活动并寻找更好的设计。我们的后续提示主要集中于引导 Claude 设计多毒素结合蛋白。Claude 在第三次后续提示后才选出了 180 个设计中的大部分——包括我们最强的结合蛋白（Cn2-B1）。应我们的要求，Claude 将蛋白质序列发送给了 Twist Bioscience（邮件中表明这些邮件由 Claude 撰写），后者生产了这些蛋白质，以观察它们与毒素的结合效果。我们后来与 Claude 合作又添加了 31 个设计，使总数达到 211 个设计：60 个针对单一毒素的设计（每种毒素 12 个），30 个针对两种 β 家族毒素的设计，30 个针对三种 α 家族毒素的设计，以及 91 个针对全部五种毒素的设计。

在我们团队评估的 211 个设计中，有 17 个符合我们对结合蛋白（binder）的标准，每个都针对单一毒素。没有任何针对多种毒素的设计在一种以上毒素上符合我们的标准。（除了受其当前能力的限制之外，Claude 在这方面表现不佳可能还有很多解释，包括我们的提示词、可用设计工具的局限性，甚至多毒素设计在生物学上的可行性。）有 7 个设计是 Cn2 的结合蛋白，4 个针对 AaH II，4 个针对 AaH I，2 个针对 LqhIII。在 60 个单毒素设计中，有 11 个是结合蛋白（18%）。这一比率与典型的蛋白质设计项目（包括我们之前的工作）一致。

在实验室中测试 Claude 的设计

完成该项目后，我们将设计发送给 Adaptyv Bio 和 Twist Bioscience 进行结合测试。两家机构各自在其实验室中生产这些设计，但采用不同的形式。Adaptyv Bio 在无细胞系统中表达它们，该系统使用从细菌中提取的蛋白质合成机制，而非活细胞。Twist Bioscience 在哺乳动物细胞（此处为人肾细胞）中表达这些设计，并将其与 Fc（抗体的茎部）融合。这些是测量底层结合过程的互补方法，我们将两者结合起来以提高对结果的信心。

两家实验室均通过表面等离子体共振（SPR）测量结合，在 SPR 中，毒素流经设计分子，同时 SPR 仪器实时追踪毒素与设计分子结合和解离的速度。所得曲线称为传感图，可产生称为解离常数（KD）的测量值，这是衡量结合强度（或亲和力）的指标。KD 越低，结合越紧密。

在评估所得设计时，我们设定了严格的标准来将某个设计判定为针对某种毒素的结合蛋白。该设计需要在两家实验室均为命中³——也就是说，它需要在每个重复实验中均显示出与该毒素结合的迹象，且每个 KD 均需达到 1 µM 或更强。我们还要求该设计对 CLEC12A 不显示信号，CLEC12A 是一种无关的人类蛋白，用于测量脱靶结合或“黏性”。

Claude 的 Cn2 结合蛋白可能与一种毒素中和抗体结合同一位点

抗体和纳米抗体仍然是从头设计需要超越的标准。已有三种此类分子报告了对 Cn2 或 AaH II 的亲和力（KD）低于 1 nM（纳摩尔），并已被证明能保护小鼠免受蝎毒素侵害。

我们最强的两个结合蛋白，我们称之为 Cn2-B1 和 Cn2-B2，靶向 Cn2，这是一种来自墨西哥蝎子Centruroides noxius 的神经毒素。它们在 Adaptyv Bio 和 Twist Bioscience 均能紧密结合 Cn2，亲和力（KD）在个位数纳摩尔范围内。

要判断两个分子（例如，一个抗体和一个小型蛋白）是否结合靶标上的同一位点，一种方法是进行竞争实验，该实验测试两种结合蛋白能否同时附着到靶标上。如果一种分子的存在降低了另一种分子的结合，那么它们很可能竞争同一个结合位点。

我们的竞争实验表明，我们的 Cn2 结合剂各自结合在与一种名为 LR 的抗体相同或相近的表位（结合位点）上，据报道该抗体能够在小鼠体内中和 Cn2。LR 的结合位点覆盖了 Cn2 中附着于钠通道并导致神经异常放电的部分。我们尚未在细胞环境或活体动物中测试我们最强的结合剂 Cn2-B1 和 Cn2-B2，但它们与 LR 竞争这一事实表明，它们很可能能够中和 Cn2。

结合剂只是开发抗蛇毒血清的第一步

我们的结果仅显示了对重组毒素的结合，这些毒素是在实验室中根据每种毒素的基因培育而成，而非从蛇毒中纯化而来。本研究的两大局限在于，我们没有测试任何设计在体外（针对实验室培养的细胞）的中和能力，也没有测试其在体内（在活体动物中，如小鼠）的功效。

如果我们要将某一设计推进至疗法阶段，Cn2-B1 将是我们最强的候选之一。不过，首先我们需要确认该设计也能结合从蛇毒中纯化的毒素。然后，我们会通过膜片钳记录（可测量通过钠通道的电流）在体外评估其功能，看它是否能阻止毒素作用于通道。接着，我们需要在小鼠中测试该结合剂，看它是否真的能保护小鼠。除了中和毒素外，治疗方法还必须安全、稳定、可负担，并能在发生蜇伤的地方获得。要让患者用上，还需要临床医生、资助者和政策制定者的合作。

我们正在公开全部 211 个设计及其结合数据，以便其他研究人员能在我们的工作基础上继续推进。我们希望这一对 Claude 能力的展示，连同我们发布的数据，能有助于加速抗蛇毒血清设计的进一步研究。

延伸阅读

以下资源提供了关于上述结果的进一步技术深度和更详细的信息：

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